Хемоинформатическая приоритизация биоактивных соединений, ассоциированных с хлебной матрицей на основе фармакологических аннотаций ChEMBL и машинного обучения

Хлеб и продукты на основе зернового сырья являются не только источником макронутриентов, но и сложной пищевой матрицей, содержащей низкомолекулярные соединения фенольной, ароматической и ферментационной природы. Для ряда таких соединений в экспериментальных и фармакологических базах описаны антиоксидантные, противовоспалительные, противогрибковые и рецепторно-опосредованные эффекты. При этом такие сведения относятся преимущественно к тест-системам для индивидуальных веществ и не доказывают проявление соответствующих эффектов непосредственно в составе хлеба. Целью работы была разработка воспроизводимой хемоинформатической схемы внутренней приоритизации соединений, ассоциированных с хлебной и зерновой матрицей, на основе структурных признаков и фармакологических аннотаций ChEMBL. В анализ включили 43 куративно обработанных соединения. После стандартизации структур и удаления дубликатов по InChIKey для каждой молекулы рассчитали 2058 признаков, включающих физико-химические дескрипторы и топологические фингерпринты. Функциональные метки формировали по данным ChEMBL для четырёх направлений активности: антиоксидантной, противовоспалительной, противогрибковой и AhR-модулирующей. Модели логистической регрессии, случайного леса, CatBoost и XGBoost сравнивали во вложенной повторной перекрёстной проверке в многометочной постановке; независимый внешний набор данных в настоящей работе не использовали. Наилучшее сочетание качества и устойчивости показал случайный лес: усреднённая точность ранжирования положительных примеров составила 0,8041 при 95 % доверительном интервале 0,7766–0,8320, ROC-AUC – 0,8056. Наиболее устойчивым оказался противовоспалительный класс, тогда как антиоксидантный характеризовался большей неоднородностью. Верхние позиции ранжирования заняли протокатеховая, кофейная, галловая и феруловая кислоты, кверцетин и (+)-катехин. Проверка при разделении соединений по молекулярным каркасам снизила усреднённую точность до 0,6245, что указывает на ограниченную переносимость модели. Полученные результаты следует рассматривать как инструмент предварительного отбора соединений для последующей внешней и экспериментальной проверки, а не как подтверждение их функционального действия в хлебной матрице.

1. Boudaoud, S., Sicard, D., Suc, L., Conéjéro, G., Segond, D., Aouf, C. (2021). Ferulic acid content variation from wheat to bread. Food Science and Nutrition, 9(5), 2446–2457. https://doi.org/10.1002/fsn3.2171.

2. Boz, H. (2015). Ferulic acid in cereals — A review. Czech Journal of Food Sciences, 33(1), 1–7. https://doi.org/10.17221/401/2014-CJFS.

3. Skrajda-Brdak, M., Konopka, I., Tańska, M., Czaplicki, S. (2019). Changes in the content of free phenolic acids and antioxidative capacity of wholemeal bread in relation to cereal species and fermentation type. European Food Research and Technology, 245, 2247–2256. https://doi.org/10.1007/s00217-019-03331-y.

4. Abdel-Aal, E.-S.M., Rabalski, I. (2022). Changes in phenolic acids and antioxidant properties during baking of bread and muffin made from blends of hairless canary seed, wheat, and corn. Antioxidants, 11(6), Article 1059. https://doi.org/10.3390/antiox11061059.

5. Dall’Asta, M., Bresciani, L., Calani, L., Cossu, M., Martini, D., Melegari, C. et al. (2016). In vitro bioaccessibility of phenolic acids from a commercial aleuroneenriched bread compared to a whole grain bread. Nutrients, 8(1), Article 42. https://doi.org/10.3390/nu8010042.

6. Arya, S.S., Rookes, J.E., Cahill, D.M., Lenka, S.K. (2021). Vanillin: A review on the therapeutic prospects of a popular flavouring molecule. Advances in Traditional Medicine, 21(3), 1–17. https://doi.org/10.1007/s13596-020-00531-w.

7. Viretto, C., Tlais, A.Z.A., Arora, K., Ameur, H., Tuccillo, F., Polo, A. et al. (2025). Unraveling the functional potential of microbial resources and pulse-based matrices for sourdough breadmaking. Future Foods, 11, Article 100643. https://doi.org/10.1016/j.fufo.2025.100643.

8. Sanmartín, G., Sánchez-Adriá, I.E., Salvador, A., Prieto, J.A., Estruch, F., Randez- Gil, F. (2024). Quantitative assessment of volatile profile and sensory perception of artisan bread made in the city of Valencia. Foods, 13(23), Article 3872. https://doi.org/10.3390/foods13233872.

9. Huang, C., Huang, J., Zhang, B., Omedi, J.O., Chen, C., Zhou, L. et al. (2023). Rheo-fermentation dough properties, bread-making quality and aroma characteristics of red bean (Vigna angularis) sourdough induced by LAB Weissella confusa QS813 strain fermentation. Foods, 12(3), Article 605. https://doi.org/10.3390/foods12030605.

10. Mărgăoan, R., Cornea-Cipcigan, M., Topal, E., Kösoğlu, M. (2020). Impact of fermentation processes on the bioactive profile and health-promoting properties of bee bread, mead and honey vinegar. Processes, 8(9), Article 1081. https://doi.org/10.3390/pr8091081.

11. Aghababaei, F., Hadidi, M. (2023). Recent advances in potential health benefits of quercetin. Pharmaceuticals, 16(7), Article 1020. https://doi.org/10.3390/ph16071020.

12. Suchowilska, E., Bieńkowska, T., Stuper-Szablewska, K., Wiwart, M. (2020). Concentrations of phenolic acids, flavonoids and carotenoids and the antioxidant activity of the grain, flour and bran of Triticum polonicum as compared with three cultivated wheat species. Agriculture, 10(12), Article 591. https://doi.org/10.3390/agriculture10120591.

13. Wang, M., Firrman, J., Liu, L., Yam, K. (2019). A review on flavonoid apigenin: Dietary intake, ADME, antimicrobial effects, and interactions with human gut microbiota. BioMed Research International, 2019, Article 7010467. https://doi.org/10.1155/2019/7010467.

14. Kim, S.H., Park, J.G., Lee, J., Yang, W.S., Park, G.W., Kim, H.G. et al. (2015). The dietary flavonoid kaempferol mediates anti-inflammatory responses via the Src, Syk, IRAK1, and IRAK4 molecular targets. Mediators of Inflammation, 2015, Article 904142. https://doi.org/10.1155/2015/904142.

15. Ruiz-Álvarez, B.E., Padilla-de la Rosa, J.D., González Avila, M.G., Sandoval, G., Desjardins, Y. (2025). Novel acylated naringin enhances propionate release and stimulates the growth of flavanone-metabolizing bacteria in an in vitro batch fermentation model. Life, 15(6), Article 967. https://doi.org/10.3390/life15060967.

16. Tian, W., Chen, G., Tilley, M., Li, Y. (2021). Changes in phenolic profiles and antioxidant activities during the whole wheat bread-making process. Food Chemistry, 345, Article 128851. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2020.128851.

17. Yu, L., Beta, T. (2015). Identification and antioxidant properties of phenolic compounds during production of bread from purple wheat grains. Molecules, 20(9), 15525–15549. https://doi.org/10.3390/molecules200915525.

18. Czajkowska-González, Y.A., Alvarez-Parrilla, E., Martínez-Ruiz, N.R., Vázquez-Flores, A.A., Gaytán-Martínez, M., de la Rosa, L.A. (2021). Addition of phenolic compounds to bread: Antioxidant benefits and impact on food structure and sensory characteristics. Food Production, Processing and Nutrition, 3, Article 25. https://doi.org/10.1186/s43014-021-00068-8.

19. Liu, Y., Shi, L., Qiu, W., Shi, Y. (2022). Ferulic acid exhibits anti-inflammatory effects by inducing autophagy and blocking NLRP3 inflammasome activation. Molecular and Cellular Toxicology, 18(4), 509–519. https://doi.org/10.1007/s13273-021-00219-5.

20. Goya-Jorge, E., Jorge Rodríguez, M.E., Sylla-Iyarreta Veitía, M., Giner, R.M. (2021). Plant occurring flavonoids as modulators of the aryl hydrocarbon receptor. Molecules, 26(8), Article 2315. https://doi.org/10.3390/molecules26082315.

21. Jin, U.-H., Park, H., Li, X., Davidson, L.A., Allred, C., Patil, B. et al. (2018). Structure-dependent modulation of aryl hydrocarbon receptor-mediated activities by flavonoids. Toxicological Sciences, 164(1), 205–217. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfy075.

22. Zhang, S., Qin, C., Safe, S.H. (2003). Flavonoids as aryl hydrocarbon receptor agonists/antagonists: Effects of structure and cell context. Environmental Health Perspectives, 111(16), 1877–1882. https://doi.org/10.1289/ehp.6322.

23. Zdrazil, B., Felix, E., Hunter, F., Manners, E.J., Blackshaw, J., Corbett, S. et al. (2024). The ChEMBL Database in 2023: A drug discovery platform spanning multiple bioactivity data types and time periods. Nucleic Acids Research, 52(D1), D1180-D1192. https://doi.org/10.1093/nar/gkad1004.

24. Rogers, D., Hahn, M. (2010). Extended-connectivity fingerprints. Journal of Chemical Information and Modeling, 50(5), 742–754. https://doi.org/10.1021/ci100050t.

25. Mayr, A., Klambauer, G., Unterthiner, T., Steijaert, M., Wegner, J.K., Ceulemans, H. et al. (2018). Large-scale comparison of machine learning methods for drug target prediction on ChEMBL. Chemical Science, 9(24), 5441–5451. https://doi.org/10.1039/c8sc00148k

26. Varma, S., Simon, R. (2006). Bias in error estimation when using cross-validation for model selection. BMC Bioinformatics, 7, Article 91. https://doi.org/10.1186/1471-2105-7-91.

27. Westerman, K.E., Harrington, S., Ordovas, J.M., Parnell, L.D. (2020). PhyteByte: Identification of foods containing compounds with specific pharmacological properties. BMC Bioinformatics, 21, Article 238. https://doi.org/10.1186/s12859-020-03582-7.

28. Reker, D., Shi, Y., Kirtane, A.R., Hess, K., Zhong, G.J., Crane, E. et al. (2020). Machine learning uncovers food- and excipient-drug interactions. Cell Reports, 30(11), 3710–3716. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.02.094.

29. Sanchez-Ruiz, A., Colmenarejo, G. (2022). Systematic Analysis and Prediction of the Target Space of Bioactive Food Compounds: Filling the Chemobiological Gaps. Journal of Chemical Information and Modeling, 62(16), 3734–3751. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c00888

30. Periwal, V., Bassler, S., Andrejev, S., Gabrielli, N., Patil, K.R., Typas, A. et al. (2022). Bioactivity assessment of natural compounds using machine learning models trained on target similarity between drugs. PLoS Computational Biology, 18(4), Article e1010029. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010029.

31. Kuznetsov, M., Chernyavskaya, O., Kutuzov, M., Vilkova, D., Novichenko, O., Stolyarova, A. et al. (2025). Development of a predictive model for the biological activity of food and microbial metabolites toward estrogen receptor alpha (erα) using machine learning. Big Data and Cognitive Computing, 9(4), Article 86. https://doi.org/10.3390/bdcc9040086.

32. Kuznetsov, M., Klein, E., Velina, D., Mutallibzoda, S., Orlovtseva, O., Tefikova, S. et al. (2025). Using Machine learning for the discovery and development of multitarget flavonoid-based functional products in MASLD. Molecules, 30(21), Article 4159. https://doi.org/10.3390/molecules30214159.

33. Breiman, L. (2001). Random forests. Machine Learning, 45(1), 5–32. https://doi.org/10.1023/A:1010933404324